Molnupiravir（莫诺拉韦）是由默沙东开发的一款抗新冠口服药物，其靶点为RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp），该药物于2021年底在英国和美国获批上市。这也是首个获批上市的抗新冠口服药物。

Molnupiravir 被大量用于治疗新冠病毒感染，其在2022年的全球销售额超过50亿美元，Molnupiravir 的作用方式是在病毒复制期间在病毒基因组中引入突变，减少可存活的病毒后代的数量。不过，如果这种药物无法完全清除新冠病毒感染，就有可能导致治疗相关突变的传播风险。

2023年9月25日，剑桥大学、弗朗西斯·克里克研究所、利物浦大学、帝国理工学院等机构的研究人员合作，在 Nature 期刊发表了题为：A molnupiravir-associated mutational signature in global SARS-CoV-2 genomes 的研究论文。

这项新研究显示，Molnupiravir（莫努匹韦）可能诱导了新冠病毒的一种特异性突变谱。观察结果显示新冠病毒出现了一种与使用Molnupiravir相呼应的突变特征。目前尚不清楚这些突变是否会影响对Molnupiravir的耐受，但提示了我们，Molnupiravir的广泛使用可能正在推动新的新冠突变株的出现。

论文通讯作者、剑桥大学的 Christopher Ruis 教授表示，Molnupiravir是对抗新冠病毒的常用药物之一，而它属于于一类可以使病毒发生巨大变异从而削弱病毒的药物。这项研究发现，在一些病人身上，这个过程并没有杀死所有的新冠病毒，而产生的一些突变病毒还可以传播。因此，在评估Molnupiravir和类似药物的总体收益和风险时，我们有必要了解这一点。

病毒学家 William Haseltine 曾多次表达对Molnupiravir的担忧，他表示，在Molnupiravir治疗中存活的新冠病毒突变株会与现有的新冠病毒竞争，这会为我们招致灾难。但默沙东的发言人否认该药物会导致广泛传播的变异株的出现。其他研究人员则表示，随着SARS-CoV-2的广泛传播，病毒自然会快速变异，不必庸人自扰。

从一开始，就有研究人员担心Molnupiravir的作用机制，因为它是通过在新冠病毒基因组中导致突变来抑制病毒的增殖。这会带来两个担忧，一是该药物除了导致新冠病毒变异，还可能会导致服药的人基因突变（这种副作用目前还没有发现），另一个是变异的新冠病毒如果继续存活和增殖，可能会变得比之前更具传染性和致病性。在FDA批准该药物前，默沙东的发言人表示上述担忧只是一种有趣的假设。

尽管如此，还是有一些科学家开始从国际GISAID数据库保存的SARS-CoV-2基因组序列中可能由Molnupiravir引起的变异。该药物不会引起新冠病毒RNA基因组随机突变，还是更可能引起特定的核酸替换，例如鸟嘌呤（G）转换为腺嘌呤（A），胞嘧啶（C）转换为尿嘧啶（U）。

论文作者 Ryan Hisner 从2022年8月开始对可疑新冠突变株进行分类，并识别出数十个显示出上述特定核酸替换的序列。他在推特上向一些科学家表达了自己的担忧，最终，帝国理工学院的病毒学家 Thomas Peacock 与他合作进行了进一步研究。他们联合了几位病毒学家系统回顾了GISAID数据库中的1500多万条新冠病毒基因组序列，从中分析那些具有20个以上突变位点的序列。结果显示，有很大一部分突变具有标志性核酸替换，而且大多都始于2022年，也就是在Molnupiravir开始广泛使用之后。

他们进一步发现，具有这些标志性核酸替换的序列在广泛使用Molnupiravir的国家（例如美国、澳大利亚、英国）比没有使用Molnupiravir的国家（比如法国、加拿大）高出100倍，追踪这些序列上传的日期和所在位置显示，一些突变株正在社区中传播。

今年年初，研究团队将这项研究在预印本平台 medRxiv 发布，他们表示，现在尚不清楚这些变化是否会导致更具致病性或传染性的新冠突变株。但当时默沙东的发言人表示，新冠病毒的基因变异与Molnupiravir之间的联系并未得到证实，也没有证据表明任何抗病毒药物会促进循环变异的出现。

实际上，这项研究在 medRxiv 发布之前，就已经有研究对Molnupiravir提出了担忧。

一项于2022年12月22日发表在预印本平台 medRxiv 的论文显示【2】，该研究对9名新冠病毒感染者进行了多次新冠病毒基因组测序，结果显示，接受Molnupirvir治疗的感染者在10天内平均每个人有30个新的新广泛基因组变异，这远远超过未接受Molnupirvir治疗的感染者。

研究团队认为，这种常用的抗病毒药物Molnupirvir可以加速免疫功能受损的患者的新冠病毒进化，可能会产生新的变异，并延长大流行的时间。

总的来说，这些结果表明，抗病毒药物Molnupirvir在新冠病毒测序数据库中产生了可识别的特征突变谱，该结果应作为评价该药物效果和安全性时的考虑因素。但论文作者也指出，目前还很难预测Molnupirvir是否会改变变异株产生或传播的轨迹。

论文链接：1. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06649-6

2. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.01.26.23284998v2